2021-06-17
حدد العلماء فئة جديدة من أدوية السرطان الموجهة التي توفر إمكانية علاج المرضى الذين تحتوي أورامهم على نسخ معيبة من جينات سرطان الثدي المعروفة باسم باركا BRCA.
الأدوية، والتي تُستخدم استراتيجية جديدة كُلياً لتثبيط إنزيم يسمى POLQ، تقتل على وجه التحديد الخلايا السرطانية ذات الطفرات في جينات BRCA بينما تترك الخلايا السليمة دون أن تصاب بأذى. والأهم من ذلك، أنها يمكن أن تقتل الخلايا السرطانية التي أصبحت مقاومة لمثبطات إنزيم آخر يُسمى PARP والتي تُشكل استراتيجيات العلاج الحالي للمرضى الذين يعانون من طفرات BRCA. ويخطط الباحثون بالفعل لاختبار فئة الأدوية الجديدة في التجارب السريرية القادمة. وإذا نجحت التجارب، يمكن أن تدخل مثبطات POLQ كنهج جديد لعلاج مجموعة من السرطانات مع طفرات BRCA، مثل سرطان الثدي والمبيض والبنكرياس وسرطان البروستاتا. منذ عدة سنوات، يعرف العلماء أن الإزالة الجينية لبروتين يعرف باسم POLQ يقتل الخلايا ذات العيوب في جين BRCA، والتي تُسبب أكثر أنواع السرطانات شيوعاً. وعلى الرغم من تلك المعرفة، لم يبتكر العلماء أيّ أدوية يمكنها تمنع إنزيم POLQ من العمل.
في هذا العمل الثوري الجديد، حدد الباحثون عقاقير أولية لا توقف عمل POLQ فحسب، بل تقتل أيضاً الخلايا السرطانية ذات الطفرات الجينية BRCA. تشارك كل من جينات BRCA وPOLQ في إصلاح الحمض النووي للسرطان.
يمكن للخلايا السرطانية البقاء على قيد الحياة بدون واحد من تلك الطفرات فحسب، ولكن إذا تم حظر كليهما أو توقف الجينات التي تُغذي تلك الطفرات، فلن تتمكن الخلايا السرطانية من إصلاح الحمض النووي الخاص بها وتموت.
ووجد الباحثون أنه عندما عولجت الخلايا بمثبطات POLQ، جُردت الخلايا السرطانية التي تحمل طفرات جينية BRCA من قدرتها على إصلاح الحمض النووي الخاص بها وبالتالي ماتت تلك الخلايا بشكل كامل، لكن الخلايا الطبيعية لم تُصب بأيّ أذى.
ومن خلال قتل الخلايا السرطانية التي تحتوي على طفراتBRCA، مع ترك الخلايا الطبيعية دون أن تصاب بأذى، يمكن لمثبطات POLQ أن تقدم علاجاً للسرطان مع آثار جانبية قليلة نسبياً.
ووجد الباحثون أيضاً أن مثبطات POLQ تعمل جيداً عند استخدامها مع مثبطات PARP. وهذا يعنى إمكانية استخدام كلا الدواءين بشكل متزامن. وفي الاختبارات المعملية التي أجريت على الجرذان وفي أورام صغيرة ثلاثية الأبعاد نمت في المختبر، تمكنت مثبطات POLQ من تقليص السرطانات المتحولة لـBRCA التي توقفت عن الاستجابة لمثبطات PARP بسبب خلل في مجموعة من الجينات المعروفة باسم "شيلدنز".
يشير هذا إلى أن مثبطات POLQ يمكن أن تقدم علاجاً بديلاً. ويعتقد الباحثون أن استخدام مثبط POLQ بالاشتراك مع مثبط PARP في المرضى الذين يعانون من السرطانات التي تحتوي على جينات BRCA المعيبة يمكن أن يمنع ظهور المقاومة في المقام الأول.
وستكون الخطوة التالية الآن هي اختبار مثبطات POLQ في التجارب السريرية. لكي ينتشر السرطان، يجب أن تكون جميع خلاياه قادرة على إصلاح الأضرار التي لحقت بحمضها النووي للبقاء والانقسام بشكل مفرط، وإلا فإن الطفرات تتراكم وتقتلها في النهاية.
في تلك الدراسة، حدد الباحثون فئة جديدة من العلاجات القادرة على منع قدرة الخلايا السرطانية من إصلاح حمضها النووي. هذا النوع الجديد من المحتمل أن يكون علاجاً فعالاً ضد السرطانات التي تعاني بالفعل من ضعف في قدرتها على إصلاح الحمض النووي، من خلال عيوب في جينات BRCA الخاصة بها.
ومن المثير للاهتمام أن الفئة الجديدة من تلك الأدوية تعمل أيضاً ضد الخلايا السرطانية التي توقفت عن الاستجابة للعلاج الحالي المسمى مثبطات PARP - من المحتمل أن تفتح طريقة جديدة للتغلب على مقاومة الأدوية. ما يعنى أنها توفر نهجاً مختلفاً لعلاج السرطانات ذات العيوب الجينية BRCA. وتوفر هذه النتائج قبل السريرية المثيرة أساساً منطقياً للدراسات السريرية المستقبلية مع مثبط POLQ.
ويمكن أن تكون فعالة في حالات سرطان الثدي وسرطان البنكرياس الذي لديه بالفعل خيارات علاج محدودة.
الأدوية، والتي تُستخدم استراتيجية جديدة كُلياً لتثبيط إنزيم يسمى POLQ، تقتل على وجه التحديد الخلايا السرطانية ذات الطفرات في جينات BRCA بينما تترك الخلايا السليمة دون أن تصاب بأذى. والأهم من ذلك، أنها يمكن أن تقتل الخلايا السرطانية التي أصبحت مقاومة لمثبطات إنزيم آخر يُسمى PARP والتي تُشكل استراتيجيات العلاج الحالي للمرضى الذين يعانون من طفرات BRCA. ويخطط الباحثون بالفعل لاختبار فئة الأدوية الجديدة في التجارب السريرية القادمة. وإذا نجحت التجارب، يمكن أن تدخل مثبطات POLQ كنهج جديد لعلاج مجموعة من السرطانات مع طفرات BRCA، مثل سرطان الثدي والمبيض والبنكرياس وسرطان البروستاتا. منذ عدة سنوات، يعرف العلماء أن الإزالة الجينية لبروتين يعرف باسم POLQ يقتل الخلايا ذات العيوب في جين BRCA، والتي تُسبب أكثر أنواع السرطانات شيوعاً. وعلى الرغم من تلك المعرفة، لم يبتكر العلماء أيّ أدوية يمكنها تمنع إنزيم POLQ من العمل.
في هذا العمل الثوري الجديد، حدد الباحثون عقاقير أولية لا توقف عمل POLQ فحسب، بل تقتل أيضاً الخلايا السرطانية ذات الطفرات الجينية BRCA. تشارك كل من جينات BRCA وPOLQ في إصلاح الحمض النووي للسرطان.
يمكن للخلايا السرطانية البقاء على قيد الحياة بدون واحد من تلك الطفرات فحسب، ولكن إذا تم حظر كليهما أو توقف الجينات التي تُغذي تلك الطفرات، فلن تتمكن الخلايا السرطانية من إصلاح الحمض النووي الخاص بها وتموت.
ووجد الباحثون أنه عندما عولجت الخلايا بمثبطات POLQ، جُردت الخلايا السرطانية التي تحمل طفرات جينية BRCA من قدرتها على إصلاح الحمض النووي الخاص بها وبالتالي ماتت تلك الخلايا بشكل كامل، لكن الخلايا الطبيعية لم تُصب بأيّ أذى.
ومن خلال قتل الخلايا السرطانية التي تحتوي على طفراتBRCA، مع ترك الخلايا الطبيعية دون أن تصاب بأذى، يمكن لمثبطات POLQ أن تقدم علاجاً للسرطان مع آثار جانبية قليلة نسبياً.
ووجد الباحثون أيضاً أن مثبطات POLQ تعمل جيداً عند استخدامها مع مثبطات PARP. وهذا يعنى إمكانية استخدام كلا الدواءين بشكل متزامن. وفي الاختبارات المعملية التي أجريت على الجرذان وفي أورام صغيرة ثلاثية الأبعاد نمت في المختبر، تمكنت مثبطات POLQ من تقليص السرطانات المتحولة لـBRCA التي توقفت عن الاستجابة لمثبطات PARP بسبب خلل في مجموعة من الجينات المعروفة باسم "شيلدنز".
يشير هذا إلى أن مثبطات POLQ يمكن أن تقدم علاجاً بديلاً. ويعتقد الباحثون أن استخدام مثبط POLQ بالاشتراك مع مثبط PARP في المرضى الذين يعانون من السرطانات التي تحتوي على جينات BRCA المعيبة يمكن أن يمنع ظهور المقاومة في المقام الأول.
وستكون الخطوة التالية الآن هي اختبار مثبطات POLQ في التجارب السريرية. لكي ينتشر السرطان، يجب أن تكون جميع خلاياه قادرة على إصلاح الأضرار التي لحقت بحمضها النووي للبقاء والانقسام بشكل مفرط، وإلا فإن الطفرات تتراكم وتقتلها في النهاية.
في تلك الدراسة، حدد الباحثون فئة جديدة من العلاجات القادرة على منع قدرة الخلايا السرطانية من إصلاح حمضها النووي. هذا النوع الجديد من المحتمل أن يكون علاجاً فعالاً ضد السرطانات التي تعاني بالفعل من ضعف في قدرتها على إصلاح الحمض النووي، من خلال عيوب في جينات BRCA الخاصة بها.
ومن المثير للاهتمام أن الفئة الجديدة من تلك الأدوية تعمل أيضاً ضد الخلايا السرطانية التي توقفت عن الاستجابة للعلاج الحالي المسمى مثبطات PARP - من المحتمل أن تفتح طريقة جديدة للتغلب على مقاومة الأدوية. ما يعنى أنها توفر نهجاً مختلفاً لعلاج السرطانات ذات العيوب الجينية BRCA. وتوفر هذه النتائج قبل السريرية المثيرة أساساً منطقياً للدراسات السريرية المستقبلية مع مثبط POLQ.
ويمكن أن تكون فعالة في حالات سرطان الثدي وسرطان البنكرياس الذي لديه بالفعل خيارات علاج محدودة.