2021-12-09
في 27 مارس 1998، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام عقار الفياجرا، وهو دواء يؤخذ عن طريق الفم يعالج العجز الجنسي. تم تصنيع السيلدينافيل (الاسم العلمي للفياجرا) في الأصل لعلاج ارتفاع ضغط الدم والذبحة الصدرية. إلا أن الكيميائيين في الشركة المُصنعة وجدوا أن خواصه لتحفيز الانتصاب مُذهلة. تم تسجيل براءة اختراع الفياجرا عام 1996 وبعد عامين فقط تمت الموافقة عليه لعلاج ضعف الانتصاب.
والآن؛ وبعد حوالي ربع قرن من ابتكار تلك المادة؛ يكتشف الباحثون أن لها خواصّ أخرى لا تقل أهمية بمكان عن علاج ضعف الانتصاب. فتلك المادة قد تساهم في علاج أحد أكثر الأمراض رعباً وخطورة.. ألزهايمر.
في هذا الحوار؛ تناقش «الرؤية» الأستاذ بمعهد الطب الجينومي في كليفلاند كلينك «فيكسيونج شينج» وهو مؤلف الدراسة المنشورة في دورية «نيتشر: أيديجنج» والتي كشفت عن الخاصية الجديدة لذلك العقار السحري.. مكافحة ألزهايمر.
ما هي أهم النتائج التي توصلتم إليها في ذلك البحث؟
تم التوصل إلى أن السيلدينافيل -مادة الفياجرا- مرتبطة بانخفاض معدل الإصابة بمرض ألزهايمر بنسبة 69% ما يشير إلى الحاجة إلى متابعة اختبار التجارب السريرية لفاعلية الدواء في المرضى المصابين بهذا المرض. كما توصلنا أيضاً إلى أن علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي المعروف باسم رافاتيو مُرشح واعد للمساعدة في الوقاية من مرض ألزهايمر وعلاجه أيضاً.
وما هي الآلية التي تعمل من خلالها الفياجرا كعلاج محتمل لذلك المرض القاتل؟
في البداية يجب أن ننوه عن الطريقة التي يعمل بها ألزهايمر. إلى الآن لم نكتشف بشكل مؤكد أسباب الإصابة بالمرض؛ لكن نعتقد أن تراكم جزيئات سامة في الدماغ تُسمى بجسيمات تاو هي السبب الأول. أما السبب الأخر فهو تراكم بروتين يُسمى بيتا إميلويد.
تقوم البروتينات والجزيئات تلك «بتغليف» الخلايا العصبية بشكل يمنعها من التواصل مع بعضها البعض بشكل سليم. تخيل سلكاً من النحاس معزولاً من كل جوانبه بالبلاستيك.. لن ينقل ذلك السلك الكهرباء. هذا ما تفعله تلك الجسيمات. وتُظهر الدراسات الحديثة أن التفاعل بين الإميلويد وتاو يساهم بشكل أكبر في الإصابة بمرض ألزهايمر أكثر من وجود أيّ منهما بمفرده. نعرف أيضاً أن التراكم يُسبب خللاً في النشاط العصبي؛ ما ينجم عنه تطور واستفحال أعراض ذلك المرض.
ما هي افتراضات الدراسة التي قمتم بها؟
في تلك الدراسة؛ افترضنا أن الأدوية التي تستهدف تقاطع الشبكة الجزيئية المُكونة للإميلويد والتاو قد يكون لها أكبر احتمالية للنجاح وهو ما حدث بالفعل.
في نماذج الخلايا الدبقية الصغيرة البشرية لدينا، وجدنا أن السيلدينافيل قلل من مسارات الإشارة عن طريق التغلغل في الخلايا العصبية وتثبيط إنتاجها من بروتين تاو. كما وجدنا أن السيلدينافيل له تأثيرات واقية من الأعصاب ويقلل من فرط الفسفرة في بروتين تاو (السمة المميزة لمرض ألزهايمر) في الخلايا العصبية من المرضى المصابين بمرض ألزهايمر.
في الأسواق؛ يوجد العديد من المركبات الدوائية الفعالة والآمنة.. فلماذا قررتم اختيار الفياجرا على وجه التحديد كمرشح لعلاج محتمل لمرض ألزهايمر؟
على الرغم من أن الفياجرا تستخدم على نطاق واسع وآمن بناءً على البيانات السريرية المنشورة، إلا أننا لم نقم باختيار تلك المادة إلا بناء على قرار علمي مدروس. فلفحص ملايين المركبات؛ قمنا باستخدام منهجية حسابية لفحص الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الأغذية والدواء الأمريكية والتحقق من صحتها كعلاجات محتملة لمرض ألزهايمر. وباستخدام شبكة كبيرة لرسم الخرائط الجينية؛ قمنا بدمج البيانات الجينية والبيولوجية لتحديد أي من أكثر من 1600 دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء يمكن أن يكون علاجاً فعالاً لمرض ألزهايمر؛ حددنا الأدوية التي تستهدف كلاً من الإميلويد والتاو على أنها ذات درجات أعلى مقارنة بالأدوية التي تستهدف أحدهما فقط أو الآخر. وأيضاً لأن السيلدينافيل ثبت سابقاً أنه يُحسن الإدراك والذاكرة بشكل كبير في النماذج قبل السريرية؛ قمنا باختباره كدواء مرشح.
وما هي النتائج التي توصلتم إليها تحديداً؟
وجدنا أن مستخدمي الفياجرا كانوا أقل عرضة للإصابة بمرض ألزهايمر بعد 6 سنوات من المتابعة. على وجه التحديد، انخفض خطر الإصابة بالمرض عند هؤلاء الذين يتناولون ذلك العقار بنسبة 69% وهي نسبة كبيرة للغاية تستحق إجراء المزيد من التجارب.
وهل توصون باستخدام الفياجرا بشكل وقائي لمنع أو تقليل فرص الإصابة بألزهايمر؟
لم نخرج بتوصيات بعد، لكن ثبت الآن أن استخدام الفياجرا قد يساهم فعلاً في منع الإصابة أو تقليل المخاطر على أدنى تقدير.
وهل توصي باستخدام الفياجرا كعلاج للمُصابين فعلاً بالمرض في الوقت الحالي؟
يجب إجراء المزيد من التجارب لخروج توصية بذلك الشكل.
وماذا عن الجرعة؟
يجب تحديد الجرعة الدقيقة للرجال في تجربة معيشة ذات شواهد ونحن نخطط بنشاط لإجراء تلك التجربة مع مُصابين لا يزالون في المرحلة الأولى من مرض ألزهايمر.
من المعروف أن تناول الفياجرا هو أمر حصري للرجال.. فهل ستستفيد النساء من فوائد ذلك العقار العلاجية فيما يتعلق بألزهايمر؟
يُطور النساء والرجال أعراض ألزهايمر بطريقة مُشابهة؛ لذا أعتقد أن فوائد الفياجرا العلاجية ليست حصراً على الرجال؛ فالنساء أيضاً سيستفيدون منها.
منذ متى وأنت تعمل على تلك الدراسة؟ وما هو الأثر الذي تعتقد أنها يمكن أن تحدثه؟
قمنا بالبدء في هذا المشروع منذ أكثر من 3 سنوات. فشلت العديد من مشاريع اكتشاف الأدوية التي تركز على مسار مضاد الإميلويد في العقدين الماضيين. في مشروعنا، نختبر فرضية جديدة مفادها أن الاستهداف المزدوج لكل من مسارات الإميلويد وتاو في نفس الوقت مقارنة بنهج اكتشاف الأدوية التقليدي الذي يستهدف مسارات الإميلويد وتاو وحده قد يوفر فوائد سريرية أفضل لمرضى ألزهايمر. من خلال اختبار هذه الفرضية الجديدة، حددنا السيلدينافيل كعلاج محتمل لمرض ألزهايمر. ونظراً لأن مرض ألزهايمر معقد كونه يتداخل مع العديد من العوامل، فإن العقاقير متعددة الأهداف أو العلاج المركب الذي يستهدف مسارات أمراض متعددة قد يوفر فوائد سريرية أفضل. أعتقد أن تلك الدراسة ستنجم عنها استراتيجية جديدة لاكتشاف عقار لمرض ألزهايمر القاتل في المستقبل. والأهم من ذلك، تأكدنا من أن الجمع بين البيانات الضخمة وتحليلها سيسرع بشكل كبير عملية تطوير الأدوية لذلك المرض.
والآن؛ وبعد حوالي ربع قرن من ابتكار تلك المادة؛ يكتشف الباحثون أن لها خواصّ أخرى لا تقل أهمية بمكان عن علاج ضعف الانتصاب. فتلك المادة قد تساهم في علاج أحد أكثر الأمراض رعباً وخطورة.. ألزهايمر.
في هذا الحوار؛ تناقش «الرؤية» الأستاذ بمعهد الطب الجينومي في كليفلاند كلينك «فيكسيونج شينج» وهو مؤلف الدراسة المنشورة في دورية «نيتشر: أيديجنج» والتي كشفت عن الخاصية الجديدة لذلك العقار السحري.. مكافحة ألزهايمر.
ما هي أهم النتائج التي توصلتم إليها في ذلك البحث؟
تم التوصل إلى أن السيلدينافيل -مادة الفياجرا- مرتبطة بانخفاض معدل الإصابة بمرض ألزهايمر بنسبة 69% ما يشير إلى الحاجة إلى متابعة اختبار التجارب السريرية لفاعلية الدواء في المرضى المصابين بهذا المرض. كما توصلنا أيضاً إلى أن علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي المعروف باسم رافاتيو مُرشح واعد للمساعدة في الوقاية من مرض ألزهايمر وعلاجه أيضاً.
وما هي الآلية التي تعمل من خلالها الفياجرا كعلاج محتمل لذلك المرض القاتل؟
في البداية يجب أن ننوه عن الطريقة التي يعمل بها ألزهايمر. إلى الآن لم نكتشف بشكل مؤكد أسباب الإصابة بالمرض؛ لكن نعتقد أن تراكم جزيئات سامة في الدماغ تُسمى بجسيمات تاو هي السبب الأول. أما السبب الأخر فهو تراكم بروتين يُسمى بيتا إميلويد.
تقوم البروتينات والجزيئات تلك «بتغليف» الخلايا العصبية بشكل يمنعها من التواصل مع بعضها البعض بشكل سليم. تخيل سلكاً من النحاس معزولاً من كل جوانبه بالبلاستيك.. لن ينقل ذلك السلك الكهرباء. هذا ما تفعله تلك الجسيمات. وتُظهر الدراسات الحديثة أن التفاعل بين الإميلويد وتاو يساهم بشكل أكبر في الإصابة بمرض ألزهايمر أكثر من وجود أيّ منهما بمفرده. نعرف أيضاً أن التراكم يُسبب خللاً في النشاط العصبي؛ ما ينجم عنه تطور واستفحال أعراض ذلك المرض.
ما هي افتراضات الدراسة التي قمتم بها؟
في تلك الدراسة؛ افترضنا أن الأدوية التي تستهدف تقاطع الشبكة الجزيئية المُكونة للإميلويد والتاو قد يكون لها أكبر احتمالية للنجاح وهو ما حدث بالفعل.
في نماذج الخلايا الدبقية الصغيرة البشرية لدينا، وجدنا أن السيلدينافيل قلل من مسارات الإشارة عن طريق التغلغل في الخلايا العصبية وتثبيط إنتاجها من بروتين تاو. كما وجدنا أن السيلدينافيل له تأثيرات واقية من الأعصاب ويقلل من فرط الفسفرة في بروتين تاو (السمة المميزة لمرض ألزهايمر) في الخلايا العصبية من المرضى المصابين بمرض ألزهايمر.
في الأسواق؛ يوجد العديد من المركبات الدوائية الفعالة والآمنة.. فلماذا قررتم اختيار الفياجرا على وجه التحديد كمرشح لعلاج محتمل لمرض ألزهايمر؟
على الرغم من أن الفياجرا تستخدم على نطاق واسع وآمن بناءً على البيانات السريرية المنشورة، إلا أننا لم نقم باختيار تلك المادة إلا بناء على قرار علمي مدروس. فلفحص ملايين المركبات؛ قمنا باستخدام منهجية حسابية لفحص الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الأغذية والدواء الأمريكية والتحقق من صحتها كعلاجات محتملة لمرض ألزهايمر. وباستخدام شبكة كبيرة لرسم الخرائط الجينية؛ قمنا بدمج البيانات الجينية والبيولوجية لتحديد أي من أكثر من 1600 دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء يمكن أن يكون علاجاً فعالاً لمرض ألزهايمر؛ حددنا الأدوية التي تستهدف كلاً من الإميلويد والتاو على أنها ذات درجات أعلى مقارنة بالأدوية التي تستهدف أحدهما فقط أو الآخر. وأيضاً لأن السيلدينافيل ثبت سابقاً أنه يُحسن الإدراك والذاكرة بشكل كبير في النماذج قبل السريرية؛ قمنا باختباره كدواء مرشح.
وما هي النتائج التي توصلتم إليها تحديداً؟
وجدنا أن مستخدمي الفياجرا كانوا أقل عرضة للإصابة بمرض ألزهايمر بعد 6 سنوات من المتابعة. على وجه التحديد، انخفض خطر الإصابة بالمرض عند هؤلاء الذين يتناولون ذلك العقار بنسبة 69% وهي نسبة كبيرة للغاية تستحق إجراء المزيد من التجارب.
وهل توصون باستخدام الفياجرا بشكل وقائي لمنع أو تقليل فرص الإصابة بألزهايمر؟
لم نخرج بتوصيات بعد، لكن ثبت الآن أن استخدام الفياجرا قد يساهم فعلاً في منع الإصابة أو تقليل المخاطر على أدنى تقدير.
وهل توصي باستخدام الفياجرا كعلاج للمُصابين فعلاً بالمرض في الوقت الحالي؟
يجب إجراء المزيد من التجارب لخروج توصية بذلك الشكل.
وماذا عن الجرعة؟
يجب تحديد الجرعة الدقيقة للرجال في تجربة معيشة ذات شواهد ونحن نخطط بنشاط لإجراء تلك التجربة مع مُصابين لا يزالون في المرحلة الأولى من مرض ألزهايمر.
من المعروف أن تناول الفياجرا هو أمر حصري للرجال.. فهل ستستفيد النساء من فوائد ذلك العقار العلاجية فيما يتعلق بألزهايمر؟
يُطور النساء والرجال أعراض ألزهايمر بطريقة مُشابهة؛ لذا أعتقد أن فوائد الفياجرا العلاجية ليست حصراً على الرجال؛ فالنساء أيضاً سيستفيدون منها.
منذ متى وأنت تعمل على تلك الدراسة؟ وما هو الأثر الذي تعتقد أنها يمكن أن تحدثه؟
قمنا بالبدء في هذا المشروع منذ أكثر من 3 سنوات. فشلت العديد من مشاريع اكتشاف الأدوية التي تركز على مسار مضاد الإميلويد في العقدين الماضيين. في مشروعنا، نختبر فرضية جديدة مفادها أن الاستهداف المزدوج لكل من مسارات الإميلويد وتاو في نفس الوقت مقارنة بنهج اكتشاف الأدوية التقليدي الذي يستهدف مسارات الإميلويد وتاو وحده قد يوفر فوائد سريرية أفضل لمرضى ألزهايمر. من خلال اختبار هذه الفرضية الجديدة، حددنا السيلدينافيل كعلاج محتمل لمرض ألزهايمر. ونظراً لأن مرض ألزهايمر معقد كونه يتداخل مع العديد من العوامل، فإن العقاقير متعددة الأهداف أو العلاج المركب الذي يستهدف مسارات أمراض متعددة قد يوفر فوائد سريرية أفضل. أعتقد أن تلك الدراسة ستنجم عنها استراتيجية جديدة لاكتشاف عقار لمرض ألزهايمر القاتل في المستقبل. والأهم من ذلك، تأكدنا من أن الجمع بين البيانات الضخمة وتحليلها سيسرع بشكل كبير عملية تطوير الأدوية لذلك المرض.